Lysosomal forskningsgruppe

Lysosomene er cellens fordøyelsesorgan. Den får mat fra utsiden via endocytose/pinocytose/fagocyose, og mat fra innsiden via autofagi. I lysosomenes sure miljø foregår først en lettere denaturering, før et batteri av lysosomale hydrolaser bryter ned makromolekylene til deres respektive byggeklosser, for eksempel aminosyrer og monosakkarider fra glykoproteiner. Byggeklossene sendes ut av lysosomene inn i cytosol via transportproteiner i lysosomets membran. I cytosol vil byggeklossene enten bli brukt til syntese av nye makromolekyler eller de oksyderes til karbondioksyd og vann under utvikling av kjemisk energi i form av ATP. Ved arvelig mangel på en lysosomal hydrolase eller et transportprotein, så vil noen molekyler ikke kunne sendes gjennom den lysosomale membranen, og de hoper seg opp i lysosomene. Hvis disse molekylene er toksiske for cellen, så har man en lysosomal lagringsykdom («lysosomal storage disorder», LSD). Molekyler som hoper seg opp i lysosomene fordi de ikke unnslipper gjennom den lysosomale membranen blir transportert ut av cellen via en lite kjent vesikulær transportvei, blir filtrert i nyrene og kommer ut i urinen. Dette er den klassiske modellen for lysosomenes funksjon, som først ble foreslått av belgieren og nobelprisvinneren Charles de Duve på 60-tallet.

Lysosomal forskningsgruppe studerer en ny lysosomal funksjon, som er spesiell for myeloide celler, og spesielt makrofagene. Makrofagene blir dannet fra stamceller i benmargen, og de danner en viktig del av organismens politistyrke (immunforsvaret). De er utstasjonert på utsiden av alle vitale organer, som for eksempel leverceller der de kalles Kupffer celler, eller hjernen der de kalles mikroglia. Dette gjør dem perfekte for å oppdage infeksjoner og å organisere forsvaret. Forsvaret vil ofte bli satt i gang med en sekresjon av proinflammatoriske cytokiner som rekrutterer en rad celler til slagstedet, som neutrofiler, T-celler, B-celler, granulocytter osv., og som bidrar til nekrose (celledød) i omkringliggende vev. Denne prosessen kalles for inflammasjon, og den må reguleres meget nøye fordi den ellers kan føre til stor skade. Unormalt mye feber er typisk for en del lysosomale sykdommer, som for eksempel alfa-mannosidose, noe som kan tyde på at en manglende regulering av inflammasjonen er en del av sykdomsbildet. Lysosomal forskningsgruppe har nylig oppdaget den første lysosomal sykdommen hvor dysregulering av inflammasjonen er den dominerende patologiske årsaken til sykdommen, nemlig DADA2 (info om sykdommen: www.dada2.org). En typisk karakteristikk av sykdommen er hypersekresjon av cytokiner fra proinflammatoriske makrofager i små blodårer, som leder til nekrose (celledød) av omkringliggende endotelceller, inflammasjon og fortetting av små blodårer. Dette fører til mosaikkaktig røde utslett på huden, armer, ben , ansikt, og i mest alvorlige tilfeller celledød som følge av okygenmangel, med koldbrann på fingre og tær; og hjerneslag. Sykdommen kan i dag behandles med anti-inflammatoriske medisiner, spesielt anti-TNFalfa, som holder inflammasjonen nede. Lysosomal forskningsgruppe ønsker å bruke DADA2 som en modell for å forstå lysosomenes funksjon i reguleringen av inflammasjonen etter en infeksjon, noe som har vært lite kjent inntil nå. Vi ønsker å sette denne reguleringen inn i en kontekst, hvor man følger prosessen fra en mikrorganisme fester seg på makrofagene, inntil makrofagene responderer ved å sende ut proinflammatoriske cytokiner. Slik vi ser prosessen per i dag er at mikroorganismen fester seg på makrofagene, de blir spist opp av makrofagene ved endocytose eller fagocytose, og ender opp i lysosomene, der de blir fordøyet. Denne fordøyelsen utføres av batteriet av lysosomale hydrolaser, og leder i første omgang til myriader av delvis nedbrutte makromolekyler. Vår teori er at disse molekylene er substrater for reseptorer som gjenkjenner PAMP (patogen-assosierte molekylære mønstre), og som ved binding aktiverer intracellulære signalveier, som fører til syntese og sekresjon av proinflammatoriske cytokiner. Denne modellen passer godt inn i den funksjonen vi har funnet for ADA2, ved at den virker som en hydrolase som spalter DNA (en DNase). Da den spalter bare i en tråd av gangen, kan vi kalle den en «nicking DNase». For å spalte dobbelt-trådet DNA i separate fragmenter, kreves derfor mange enkeltspaltinger. Dette er et stort funn, fordi det i literaturen bare er beskrevet en enkel lysosomal DNase, som kalles for DNase 2, og som er et annet genprodukt enn ADA2. Vår molekylære modell av proteinet har vist at det aktive setet i ADA2 har to reaksjons-sentra; en som katalyserer deaminering av adenin og en annen med en DNase aktivitet (fosfodiesterase). DNA-fragmenter fra spalting med ADA2 kan derfor inneholde en modifisert nukleotid, inosin. DNA fragmenter kan fungerer som faresignaler, ved at reseptorer, som for eksempel Toll-like reseptor 9, kan skille mellom «ufarlig-DNA» og «farlig-DNA». Det er dermed ikke urimelig at en DNase, som ADA2, kan bidra til å dempe inflammasjonen ved å bryte ned "farlig" DNA til "ufarlig" DNA med inosiner. Foreløbige resultater tyder på at ADA2 bryter ned enkelte virus-DNA fortere enn andre, noe som kan tyde på at den kan dempe inflammasjonen ved virus-infeksjoner. Dette er unødvendig å nevne betydningen av en slik funksjon i disse covid 19-tider, men vil bare nevne at vi ikke bare eksponeres for et utall forskjellige typer virus hver dag, men har virus og virus DNA i oss hele tiden, for eksempel Herpes og papilloma virus. Gjennom evolusjonen har mennesket lært seg å samleve med virus, ved å dempe inflammasjonen som følge av virusinfeksjoner, hvor ADA2 kan ha spilt en viktig rolle:)