Synne Simonsen Hansen

Avhandlingen er tilgjengelig her!  The doctoral thesis! Auditoriet er åpent for publikum, men disputasen vil også bli strømmet. Prøveforelesningen «The role of NADPH oxidases in chronic liver disease” starter 10.15: Direktelenke prøveforelesningen.  Disputasen starter 12.15: Direktelenke Disputas. Opptak av disputasen vil være tilgjengelig i et døgn. The auditorium is open to the public. The defense will still be streamed (see links above). Recordings of the trial lecture and the defense will be available for 24 hours.

Populærvitenskapelig sammendrag av avhandlingen: 

En studie av metabolsk, strukturell og funksjonell remodellering av hjertet som følge av metabolsk- og hormonelt stress.

Målet med dette doktorgradsarbeidet var å få en bedre forståelse av endringer som kan forekomme i hjertemuskelcellene ved fedmeindusert hjertesvikt. I de to første artiklene undersøkte vi rollen til enzymet NADPH oksidase 2 (NOX2) som har vist seg å være sentral i utviklingen av flere typer hjertesvikt. Dette enzymet øker produksjonen av frie radikaler (ROS) og kan føre til økt oksidativt stress i hjertecellene. Ved fedme sees en hel rekke systemiske endringer, blant annet økte fettsyrer og glukose i blodbanen, samt økt utskillelse av hormonet angiotensin II (AngII). Flere av disse endringene kan øke aktiviteten av NOX2, men effekten av dette i hjertet ved fedme er ikke klarlagt.

I artikkel 1 undersøkte vi om hemming av NOX2 aktivitet ville ha innflytelse på patologiske forandringer forbundet med fedmeindusert hjertesvikt. Vi hemmet NOX2 både genetisk og farmakologisk, og fant at redusert NOX2 aktivitet forhindret fedmeindusert hjertesvikt. Vi fant også at det forbedret energetikken i hjertet ved å redusere oksygenforbruk til ikke-mekanisk arbeid. Utover dette førte det også til mindre ROS-produksjon i mitokondriene og reduserte oksidativt stress i hjertemuskelen. 

I artikkel 2 fulgte vi opp med å undersøke de direkte effektene av hormonet AngII på hjertefunksjon, substratforbruk, effektivitet og oksygenforbruk i hjertet. I en genmodifisert musemodell med økt NOX2-uttrykk i hjertecellene fant vi en forverring av AngII-indusert metabolske, strukturelle og funksjonelle endringer i hjertet. Dette viser at økt ROS fra NOX2 kan forverre stress som forårsakes av direkte AngII-signalering i hjertet.

I artikkel 3 undersøkte vi om hydrolyserte voksestere (WEH) fra det marine kosttilskuddet Calanus kunne beskytte en hjertecellelinje mot metabolsk stress forårsaket av høye konsentrasjoner av den mettete fettsyren palmitat. Palmitatbehandling førte til økt celledød og oksidativt stress i hjertecellelinjen. Vi observerte også økt endoplasmatisk retikulum (ER) stress, samt forstyrret autofagi, prosesser som normalt er viktige for å kontrollere kvaliteten av proteiner og fjerne uønsket innhold i cellene. Sambehandling med WEH beskyttet cellene og førte til nær komplett unngåelse av palmitatindusert celledød. Noe overraskende fant vi ikke at WEH reduserte oksidativt stress i cellene, men det forebygget til en viss grad ER stress og normaliserte prosesser forbundet med autofagi.

Resultatene i denne graden viser at NOX2 spiller en rolle i fedme-indusert hjertesvikt, og at det dette kan være knyttet til ROS-medierte strukturelle og metabolske endringer. Våre data støtter også at hormonet AngII kan spille en direkte rolle i de metabolske, strukturelle og funksjonelle endringer i hjertet og at dette forverres ved økt NOX2 aktivitet. Til slutt fant vi at et hydrolysat fra kosttilskuddet Calanus har direkte beskyttende egenskaper i hjerteceller som ble utsatt for et metabolsk stress, og det vil være interessant å videreføre denne studien for å avdekke mekanismene som kan forklare dette.

Hovedveileder
Førsteamanuensis Anne Dragøy Hafstad, Institutt for medisinsk biologi, UiT Norges arktiske universitet.

Biveiledere
Professor Ellen Aasum- Institutt for medisinsk biologi, UiT.
Førsteamanuensis Neoma Tove Boardman – Institutt for medisinsk biologi, UiT.

Bedømmelseskomité
Professor Andrew Murray, Department of Physiology and Neuroscience, University of Cambridge - 1. opponent. 
MSc Pharm/ Ph.d. Lise Román Moltzau, Avdeling for farmakologi, Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo - 2. opponent.
Professor Elin Hadler-Olsen, Institutt for medisinsk biologi, Det helsevitenskapelige fakultet, UiT– leder av komité.

Disputasleder: Professor Ugo Moens, UiT Norges arktiske universitet.