Vi bruker kjemiske verktøy, molekylær avbildning og mikrobiologiske teknikker for å studere hvordan bakterielle patogener tilpasser seg miljøforhold, f.eks. under infeksjon, og hvordan de responderer på antibiotika. Vi bruker disse innsiktene til å utvikle innovative antimikrobielle behandlingsstrategier og kjemiske sonder eller sensorer for diagnostiske applikasjoner som er nødvendige i tider med økende legemiddelresistens. Mer informasjon finnes nedenfor.
1. Enkeltcellemikrobiell fysiologi og biomarkør oppdagelse
Legemiddelresistens er ifølge Verdens helseorganisasjon en av de største truslene mot menneskeheten. Derfor er utviklingen av nye kjemoterapeutiske og diagnostiske strategier for bakterielle infeksjoner for å motvirke antimikrobiell resistens og optimalisere behandlinger en presserende prioritet som krever en dyp forståelse av de underliggende molekylære prosessene. Hvordan bakterier koloniserer, infiserer og vedvarer i en vert studeres vanligvis ved hjelp av globale avlesninger (f.eks. genomikk, transkriptomikk, proteomikk) som utføres på nivået av hele bakteriepopulasjoner, og gir et fenotypisk øyeblikksbilde av den "gjennomsnittlige cellen". Det tas ikke vanligvis hensyn til at enkeltceller eller subpopulasjoner av en enkelt bakteriell patogen oppfører seg veldig forskjellig, og at denne fenotypiske heterogeniteten bidrar til bakteriell virulens og problemer i klinisk behandling. To klinisk relevante eksempler på denne heterogeniteten er f.eks. differensierte overflate-assosierte bakterielle samfunn ("biofilmer") som er vanskelige å utrydde eller "vedvarende celle" subpopulasjoner som er motstandsdyktige mot antibiotikabehandling. Mangelen på kunnskap om cellulær individualitet skyldes den enkle faktum at funksjonelt forskjellige celler forblir morfologisk uatskillelige fra hverandre. Vår tilnærming til å dissekere bakterielle subpopulasjonsfenotyper er å bruke tilpassede fluorescerende merkede småmolekylsonder som eksogene markører for mikrobiell fysiologi, og validere deres bruk som biomarkører for forskjellige cellulære fenotyper. Vi bruker en rekke forskjellige fluorescerende kjemiske sonder, men fokuset ligger på bruk av tilpassede aktivitetsbaserte sonder (ABP-er) som er funksjonaliserte enzymhemmere som kovalent binder seg til det aktive setet til målene sine, og tillater visualisering av deres aktivitet. Vårt langsiktige mål er å evaluere kjemiske sonder som biomarkører for utvikling av diagnostiske tester for rask vurdering av klinisk relevante parametere for en bakteriell isolat, som for eksempel metabolsk tilstand, antibiotikaresistens eller virulens.
2. Disseksjon av bakteriell virulens
Bakteriell virulens er knyttet til den bemerkelsesverdige evnen patogener har til å overleve i forskjellige biologiske nisjer, som forskjellige vevssteder, biotiske og abiotiske overflater og i ekstracellulære og intracellulære tilstander. Disse nisjene presenterer ikke bare unike molekylære overflater og næringsnivåer, men er også preget av forskjellige stressforhold som f.eks. av verts immunsystem, mikrobielle konkurrenter, antimikrobielle midler og andre miljøfaktorer. Den tilsvarende eksponeringen for forskjellige molekylære miljøer og overgangen mellom nisjer vil kreve at celler tilpasser sin funksjonelle tilstand. For å identifisere enzymatiske mål som er funksjonelt relevante for bakteriell overlevelse, bruker vi kjemisk proteomikkstrategier. Mer spesifikt bruker vi funksjonaliserte småmolekylsonder som aktivitetsbaserte sonder for å oppdage, berike og identifisere målenzymer. For funksjonell validering av disse målene vil vi bruke proteinbiokjemi og utnytte bakterielle mutant-/reporterstammer og kjemiske sonder i ulike in vitro- og in vivo-undersøkelser.
Pågående prosjekter finansiert via tredjemidler:
- HNF1688-23 ´Closing the diagnostic gap in adaptive antimicrobial resistance of multi-drug resistant Gram-negative pathogens (2023-2026, prosjektleder, finansiert av HelseNord)
- HNF1570-21 ´Activity-based proteomic mining of enzyme targets for clinical control of
vancomycin-resistant Enterococcus faecium´(prosjektleder, 2021-2024, finansiert av HelseNord)
