Få utskriftsvennlig versjon ved å trykke på denne

Breathtaking brains - Intrinsic neural adaptations to hypoxia

Samuel Geiselers PhD prosjekt undersøkte dyr som er regelmessig utsatt for oksygenmangel gjennom dykking, og deres naturlige tilpasninger for å unngå hjerneskade.



Jens Revold 13.04.2016 09:49   (Sist oppdatert: 13.04.2016 14:25)

7.4 forsvarte Master i biologi Samuel Geiseler ved AMB  offentlig  for ph.d.-graden i naturvitenskap, avhandlingen:"Breathtaking brains -  Intrinsic neural adaptations to hypoxia" 

Foto: Ørjan Garfjell

Vår hjerne er et forholdsvis energikrevende organ. Den høye energibruken blir i hovedsak dekket av aerobisk metabolisme. Slike metabolisme trenger tilstrekkelig oksygentilførsel. Når oksygen-tilførselen ikke er  tilstrekkelig oppstår det en tilstand av oksygenmangel på cellulært nivå som kalles hypoxi.

Når hjernen er utsatt til hypoxi (for eksempel ved hjerneslag), settes en såkalt excytotoxisk kaskade i gang: Som følge utilstrekkelige oksygen mengder er cellene ikke lenger i stand å produsere nok energi til å opprettholde energibalansen. Som  følge av dette klarer nervecellene ikke å opprettholde ion-balansen, noe som igjen fører til ukontrollert inn- og utstrøm av ulike ioner og nevrotransmitter fra cellene. Ukontrollert aktivering av diverse prosesser fører til slutt til celledød.

Til tross at oksygen er essensielt i prosessen for å dekke hjernens høye energikrav finnes det dyr som regelmessig er utsatt for hypoxi. Siden hjernen til slike dyr overlever episoder av hypoxi, må nervecellene ha noen innebygde prosesser og tilpasninger som bidra til deres hypoxitoleranse. Avhandlingen bidra til å forstå slike tilpasninger i 2 dykkende dyr: ærfugl og klappmyss.

Vi kjørte elektrophysiologiske forsøk in vitro, dvs vi målte elektrisk nerveaktivitet i hjerneskiver i ulike situasjoner. En reaksjon som er kjent fra hypoxitolerante dyr er en reduksjon i hjerneaktivitet for å spare energi. Vi fant at en klasse ion-kanaler (KATP-kanaler) finnes hos ærfugl og muligens bidra til en slik reduksjon i hjerneaktivitet i hypoxi.

Hos klappmyss undersøkte vi hvordan nerveaktivitet forholde seg til hypoxi med ulike energikilder. Resultatene er i samsvar med tidligere forsking som indikerer at sel har en spesielt metabolisme som bidra til hypoxitoleransen i sel-hjernen. I tillegg etablerte vi en viktig elektrofysiologisk metode til bruk i store pattedyr (som klappmyss og reinsdyr, i vårt tilfelle). Ved bruk av metoden viste vi at en selhjerne ikke bare overlever lange episoder av hypoxi, men opprettholder nervecellekommunikasjon (synaptic transmission) i minst 3 timer uten oksygen. Dessuten viser resultatene at klappmysshjernen har en modifisert form for cellekommunikasjon som muligens indikerer økt evne til å regulerer ionebalansen i nervecellene.

Foto: Ørjan Garfjell

English summary

To maintain and restore the membrane potential that is crucial for normal function of neurons, the brain requires a constant and high energy supply. This supply is mainly covered by oxidative metabolism. When oxygen supply is impaired on a cellular level (hypoxia), such as in the case of stroke, neural energy levels become inadequate to maintain ion balance, leading to excessive ion flux and ultimately to neural death. Despite the brain’s high vulnerability to hypoxia, a number of animals are exposed to and survive hypoxia on a regular basis. Consequently, these animals must possess intrinsic adaptations to hypoxia.

An overview of some of these neural adaptations is presented here, with focus on two diving animal species, the hooded seal (Cystophora cristata) and the eider duck (Somateria molissima). To cover their energy requirements, mammalian neurons generally seem to aerobically metabolize lactate provided by astrocytes. Energy metabolism in the seal brain, however, appears to be organized differently with regard to the roles of astrocytes and neurons, possibly reducing oxidative stress in neurons and enhancing neuronal anaerobic capacity during hypoxia.

In paper we investigated the role of glucose and lactate as fuel sources in hooded seal neurons. We confirmed that spontaneous neuronal activity is maintained in hypoxia, both in the presence of glucose, but also in lactate and aglycemia. While the first implies an increased anaerobic capacity, the latter is possibly due to the enhanced neural glycogen reserves that we found, which are also found in other hypoxia‐tolerant species.

To cope with the reduced energy available during hypoxia, many hypoxia tolerant species reduce brain activity to decrease energy demand. In accordance with this strategy, some neurons in the hooded seal and eider duck brain display a shutdown response to hypoxia. In paper II we showed that KATP‐channels are present in the eider duck brain and may contribute to reduce neuronal activity during hypoxia. In paper III we investigated the effect of hypoxia on neuronal communication in the hooded seal. We showed that hippocampal slices in vitro are able to maintain synaptic transmission for at least 3 h in severe hypoxia. We found attenuated paired pulse facilitation in the seal hippocampus and suggest that this may reflect an altered presynaptic calcium regulation in the seal neurons to mitigate the detrimental effects of excessive calcium influx.

The presented results contribute to our understanding of intrinsic neural adaptations in hypoxia tolerant animals. The underlying mechanisms seem to contribute to a reduction in neural energy demand by attenuating activity, maintain energy balance by adapting metabolism, and employ various molecular mechanisms to protect the brain from hypoxic damage.

Kommisjonen

Foto: Ørjan Garfjell

Veiledere:

  • Professor Lars Folkow, AMB
  • Dr. Nicole Damal-Czech, University of Hamburg, Tyskland

Bedømmelseskomité:

  • Professor Kelly L. Drew, Institute of Arctic Biology, University of Alaska Fairbanks, USA (1. opponent)
  • Professor Linda H. Bergersen, Dept. of Oral Biology, University of Oslo (2. opponent)
  • Førsteamanuensis Vegard H. Brun, Helsefak, UiT (internt medlem og leder av komiteen)

 

Disputasen ble avholdt på engelsk og ble ledet av prodekan Monica Alterskjær Sundset.