Autophagy-regulated Signalosomes in Cellular Stress and Disease Pathways

Toppforskningsprosjekt støttet av Norges Forskningsråd og UiT

Prosjektet vårt handler om autofagi (gresk for "selv spising"). Autofagi er en renovasjonsprosess i cellene våre som bidrar til å holder oss friske og er med på å muliggjøre at vi kan leve lenge.  Vi er interessert i å utrede hvordan denne prosessen kan være målrettet, eller selektiv. Videre vil vi forsøke å finne ut hvordan denne selektive autofagien er med på å regulere signaleringssystemer i cellene.

 

En viktig utfordring for våre celler er å regulere signalveiene som styrer, eller påvirker, cellevekst, celledeling, betennelsesreaksjoner og celledød. I sykdommer som kreft, diabetes, demens og betennelsestilstander er visse signalveier ikke regulert korrekt. Proteinene er på en måte arbeiderne og funksjonærene i cellene våre som utfører oppgavene som trengs. I tillegg er de også med på å utgjøre "infrastruktur" som transportveier og ulike molekylære "maskiner" i cellene. Cellesignalering går ofte via protein ansamlinger eller komplekser hvor proteinene sitter sammen i et "signalosom". Denne organiseringa muliggjør effektiv og følsom signaloverføring. Autofagi er, som nevnt, en renovasjonsprosess i cellene våre hvor skadde proteiner og gamle, nedslitte organeller (celledeler) brytes ned og resirkuleres. Autofagi aktiveres også når cellene utsettes for ulike stress, slik som sult. Cellen spiser deler av seg selv for å frigjøre energi og byggesteiner slik at den overlever. I løpet av de siste 15 årene er det blitt klart at autofagi er sentral i alle viktige fysiologiske prosesser og i viktige sykdommer som kreft, diabetes, demens og betennelsestilstander. Autofagi ble tidligere betraktet som en lite spesifikk, bulk nedbrytningsprosess. Samtidig var det en del observasjoner som tydet på at "søppelet" faktisk ble sortert. Vårt arbeid med proteinet p62 førte oss til oppdagelsen av at autofagi kunne være selektiv også på molekylnivå. p62 kunne sortere cellesøppel og bringe det til cellas resirkuleringsanlegg lysosomet). Når cella ble utsatt for stress så vi at p62 laget runde dotter. En sentral hypotese som vi vil teste i dette prosjektet er at disse dottene er signalosomer hvor p62 regulerer signal overføringer i cella. Det kan være dannelse, integrering og opphør av signalering som reguleres. Opphør tror vi skjer ved at spesifikke komponenter i signalosomet brytes ned ved selektiv autofagi. Kunnskapen vi skaper vil vi bruke til å identifisere nye mål og strategier som kan bli aktuelle i behandling av demens sykdommer og kreft.

Prosjekter: